جهش‌های DNA و بروز بیماری‌های ژنتیکی

به گزارش راهبرد معاصر به نقل از Live Science، دانشمندان یک پایگاه داده عظیم ایجاد کرده‌اند که نشان می‌دهد چگونه نیم میلیون جهش مختلف در DNA موجب ایجاد خطا در پروتئین‌ها در انسان‌ها می‌شود. محققان امیدوارند که از این پایگاه داده برای توسعه دارو‌های جدید و شخصی‌سازی‌شده استفاده شود که به‌طور مستقیم اثرات جهش‌ها را معکوس کنند. ژنوم انسانی دستورالعمل‌هایی برای حداقل ۲۰،۰۰۰ پروتئین دارد که تقریباً برای تمام فرایند‌های فیزیولوژیکی ضروری هستند.

هر واحد سازنده یک پروتئین که اسید آمینه نامیده می‌شود، برای عملکرد آن پروتئین حیاتی است، بنابراین جابه‌جایی اسید‌های آمینه می‌تواند به‌طور اساسی پروتئین را خراب کند. جهش‌های میزنس (تغییرات در توالی DNA که یک اسید آمینه را با دیگری تعویض می‌کنند) در نزدیک به ۵،۰۰۰ پروتئین انسانی شناخته شده‌اند که موجب بیماری‌های ژنتیکی مانند بیماری هانتینگتون و فیبروز سیستیک می‌شوند. با این حال، در بسیاری از موارد، به‌طور کامل مشخص نیست که چگونه این جهش‌ها ساختار و عملکرد پروتئین‌ها را تحت تاثیر قرار داده و به این ترتیب موجب بروز بیماری می‌شوند.

بدون این درک، توسعه درمان‌های هدفمند برای اختلالات ژنتیکی بدون تغییر در خود ژنوم دشوار است، طبق گفته‌های نویسندگان مطالعه‌ای که در تاریخ ۸ ژانویه در مجله Nature منتشر شده است. آنتونی بلبتران، نویسنده اصلی مطالعه و پژوهشگر پسادکتری در مرکز تنظیم ژنوم در اسپانیا، به Live Science گفت: «بسته به اینکه چه اتفاقی برای پروتئین می‌افتد، اگر بخواهید دارویی طراحی کنید که سعی کند بیماری را درمان کند، روش مورد استفاده، بسته به جهش خاصی که در نظر دارید، به‌طور کامل متفاوت خواهد بود.»

برای مقابله با این مسئله، بلبتران و همکارانش یک پایگاه داده عظیم ایجاد کردند که اثر بیش از ۵۰۰،۰۰۰ جهش میزنس را بر پایداری ۵۲۲ دامنه پروتئینی، به این معنی که نواحی کلیدی پروتئین‌ها برای عملکرد آنها، فهرست می‌کند. آنها این پایگاه داده را دامنوم انسانی نامیدند و آن را با ایجاد جهش‌های سیستماتیک در پروتئین‌ها در آزمایشگاه ساختند، سپس جهش‌یافته‌ها را به سلول‌های مخمر منتقل کرده و اثرات آنها را تحت نظر قرار دادند. در مطالعه جدید، تیم تحقیق به‌طور خاص بر ۶۲۱ جهش میزنس، از پایگاه داده تمرکز کردند که قبلاً شناخته شده بود که موجب بروز بیماری‌ها در انسان‌ها می‌شود.

آنها دریافتند که ۶ درصد از این جهش‌ها موجب می‌شود پروتئین‌های تحت تأثیر کمتر، پایدار شوند. پروتئین‌های ناپایدار بیشتر احتمال دارد که به‌طور نادرست تا شوند یا دناتوره شوند؛ مانند اوریگامی، پروتئین‌ها باید به‌طور خاصی تا شوند تا به شکل مورد نظر خود برسند. پروتئین‌های نادرست تاشده، می‌توانند در داخل سلول‌ها انباشته و ممکن است موجب آسیب یا به‌سادگی توسط بدن تجزیه شوند و سلول‌ها را از عملکرد نرمال باز دارند، برای مثال، شکل ارثی آب مروارید (بیماری چشمی که موجب کدر شدن عدسی چشم می‌شود)، توسط جهش‌هایی در ژن‌های پروتئین‌های بتاکریستالین تحریک می‌شود که معمولاً شفافیت عدسی را حفظ می‌کنند.

در مطالعه جدید، بلبتران و همکارانش کشف کردند که ۷۲ درصد از این جهش‌ها موجب ناپایداری پروتئین‌های کریستالین می‌شوند و احتمال اینکه این پروتئین‌ها به هم بپیوندند و نواحی کدر در عدسی تشکیل دهند، افزایش پیدا می‌کند. برخلاف ناپایداری، برخی از جهش‌های میزنس تغییرات مختلفی در پروتئین‌ها ایجاد کردند. به‌عنوان مثال، برخی از جهش‌های مربوط به سندرم رِت، یک اختلال نادر نورودولاپنتال، از اتصال یک پروتئین خاص به DNA جلوگیری می‌کنند. این فرایند معمولاً به پروتئین این امکان را می‌دهد که ژن‌ها را در مغز روشن یا خاموش کند، اما در این سندرم، این فرایند دچار اختلال می‌شود.

با اینکه این پایگاه داده اولین و بزرگ‌ترین از نوع خود است، بلبتران اذعان کرد که تاکنون تنها ۲.۵٪ از پروتئین‌های شناخته‌شده انسانی را پوشش می‌دهد، بنابراین نیاز به تحقیقات بیشتری برای گسترش آن وجود دارد، همچنین تحقیقات بیشتری برای تعیین این که آیا اثرات مشاهده‌شده در دامنه‌های جداگانه در پروتئین‌های کامل نیز مشاهده می‌شود، ضروری است. به‌گفته بلبتران هدف نهایی تیم تحقیق، ساخت پایگاه داده‌ای است که برای پیش‌بینی اثر هر جهش بر پایداری پروتئین مفید باشد. چنین ابزاری به‌طور نظری می‌تواند به دانشمندان این امکان را بدهد که دارو‌های بهتری برای بیماری‌های ژنتیکی توسعه دهند که نقص‌های پروتئین‌ها را هدف قرار دهند و شرایط را درمان کنند. / ایسنا